Rimegepant ialah satu-satunya antagonis reseptor CGRP di dunia yang menggunakan teknologi tablet hancur oral yang dipatenkan dan merupakan ubat pertama di dunia yang boleh digunakan untuk rawatan dan pencegahan serangan migrain akut.
Pada 27 Februari 2020, Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan AS (FDA) telah meluluskan pemasaran tablet remdesivir panicol sulfat di bawah jenama Nurtec® ODT.
Sehingga kini, laluan sintetik utama kepada bahan farmaseutikal aktif remepiride adalah dua laluan yang didedahkan oleh pengeluar asal, Bristol-Myers Squibb, menggunakan (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triisopropilsilil]oksi]-5H-sikloheptatrienepiridin-5-on (sebatian 1) sebagai bahan permulaan.
Laluan 1: Remegapan disediakan melalui tindak balas enam langkah yang melibatkan, antara lain: pengurangan kumpulan keton dengan natrium borohidrida, pengklorinan kumpulan hidroksil dengan trifenilfosfina dan N-klorosuksinimida, penggantian atom klorin dengan natrium azida, penyahsilikonan dengan tetrabutilammonium fluorida, gandingan dan pengurangan kumpulan azida dengan trimetilfosfina. Laluan ditunjukkan di bawah (Rajah 3):
Laluan 2: Menggunakan sebatian 1 sebagai bahan permulaan, remepam disintesis dalam tiga langkah (tindak balas satu langkah tetraisopropoxytitanium, alumina dan paladium pada karbon untuk menghasilkan perantaraan utama 2a, deproteksi untuk menghasilkan perantaraan utama 2b dan gandingan). Laluan ditunjukkan di bawah (Rajah 4):
Seperti yang dapat dilihat daripada formula struktur, bahan farmaseutikal aktif molekul Remegapan mempunyai tiga pusat kiral. Penciptaan amina kiral pada kedudukan 5 sikloheptana menimbulkan cabaran yang ketara untuk meningkatkan pengeluaran bahan farmaseutikal aktif. Penyelidikan lanjut akan memberi tumpuan kepada penambahbaikan proses sintesis untuk perantaraan utama 2a/2b.
Paten CN114957247A menerangkan kaedah untuk menyediakan perantaraan utama 2a/2b: menggunakan sebatian 3a sebagai bahan permulaan, tindak balas pembukaan cincin stereoselektif berlaku dengan reagen Lewis untuk membentuk sebatian 3b, yang kemudiannya menjalani tindak balas Suzuki, perlindungan silanisasi, penggantian dan penyahlindungan untuk memberikan perantaraan utama 2b dalam kira-kira 54% hasil keseluruhan. Kaedah ini ditunjukkan di bawah (Rajah 5):
Paten CN116768938A menerangkan kaedah untuk menyediakan perantaraan utama 2a: menggunakan sebatian karbonil (4a) sebagai bahan permulaan, perantaraan 1 disediakan melalui pengurangan, perlindungan TIPS, dan tindak balas dengan 2,3-difluorobromobenzena. Perantaraan 1 menjalani tindak balas pengurangan-aminasi asimetri di bawah tindakan mangkin pengkompleksan FeⅡ/EDTA dan kemudian menjalani amonolisis dengan 20% ammonia akueus untuk menghasilkan perantaraan utama 2a (Rajah 6a).
Dalam literatur lain (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), kaedah untuk menyediakan perantaraan utama 2b diterangkan: menggunakan sebatian 2 sebagai bahan mentah, perantaraan utama 2b diperoleh melalui pemangkinan AlⅢ/EDTA. Kaedahnya adalah seperti berikut (Rajah 6b):
Paten CN116640811A/CN116083385A menerangkan kaedah untuk menyediakan perantaraan utama 2a/2b: menggunakan sebatian 1/2 sebagai bahan permulaan, perantaraan kiral utama 2a/2b dijana secara langsung melalui tindak balas transaminase satu langkah. Proses ini bukan sahaja mempunyai langkah sintetik yang pendek tetapi juga meningkatkan selektiviti kiral dan hasil perantaraan utama 2a/2b dengan ketara. Tambahan pula, kaedah penyediaan dicirikan oleh keadaan tindak balas yang ringan dan operasi pemprosesan pasca yang selamat, yang memenuhi keperluan pengeluaran perindustrian (Rajah 7).
Sebatian alkohol kiral 4b ialah prekursor kepada perantaraan amina kiral utama 2a/2b. Pada masa ini, laluan sintetik yang tersedia secara umum terbahagi kepada dua kategori: kimia dan kemoenzimatik.
Dalam literatur (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), syarikat yang menjalankan kajian asal menerangkan laluan untuk mensintesis 4b melalui pengurangan asimetri: menggunakan dimetil 2,3-piridindikarboksilat (5a) sebagai bahan permulaan, 4a perantaraan diperoleh melalui tindak balas siklisasi dan penyahkarboksilan Dieckmann, dan kemudian sebatian alkohol kiral disintesis melalui pengurangan asimetri menggunakan pemangkin logam Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ dengan penukaran 100% dan ee≥99.9% (Rajah 8).
Pada mulanya, syarikat penyelidikan tersebut menyebut dalam paten CN102066358B bahawa sebatian diketon (4a) telah dikurangkan kepada 4b melalui kaedah enzimatik, tetapi tidak mendedahkan maklumat khusus tentang tindak balas tersebut; kemudian, ia dilaporkan dalam literatur (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) bahawa sebatian diketon telah dikurangkan kepada 4b di bawah pemangkinan keton reduktase ES-KRED-119 dengan hasil tindak balas sebanyak 81% dan nilai ee sebanyak 99.2% (Rajah 9).
Keton reduktase ES-KRED-119 yang digunakan dalam kaedah enzimatik di atas telah dibeli daripada Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical telah mengubah suai enzim tersebut dalam paten CN202410502187.9, dan kepekatan substrat boleh mencapai 100 g/L.
Pengurangan asimetri enzimatik lebih sesuai dengan keperluan industri untuk sintesis sebatian alkohol kiral (4b). Kajian seterusnya telah memberi tumpuan kepada peningkatan pemangkin atau penyaringan dan pengoptimuman reduktase keton, yang tidak akan dibincangkan secara terperinci di sini.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN dkk. Kaedah untuk menghasilkan antagonis reseptor CGRP sikloheptapiridina: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, dsb. Kaedah sintetik untuk rimegepant dan perantaraannya: China, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Kaedah untuk menyediakan mangkin besi dan produk perantaraan rimexam: China, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Kajian awal mengenai teknologi sintesis bahagian kiral berfluorin bagi antagonis reseptor CGRP Remegapan melalui kaedah aminasi pemangkin asimetri [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Kaedah untuk menyediakan perantaraan rimexam: China, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, dsb. Sintesis perantaraan polimer utama yang sangat cekap menggunakan transaminase yang diubah suai [J]. Penyelidikan dan Pembangunan Proses Organik, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, dsb. Sintesis enantioselektif antagonis CGRP yang cekap dan boleh diskala [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Penafian: Artikel ini diterbitkan semula daripada Yaozhi.com. Imej dan teks adalah hak cipta penulis asalnya. Penerbitan semula ini adalah untuk tujuan maklumat sahaja dan tidak mencerminkan pandangan platform ini. Jika anda mempunyai sebarang soalan mengenai kandungan, hak cipta atau perkara lain, sila tinggalkan mesej di platform ini dan kami akan menanganinya secepat mungkin.
Hak Cipta © 2009-2026 YAOZH.COM. Semua hak terpelihara. Nombor Pendaftaran Kementerian Perindustrian dan Teknologi Maklumat: ICP10200070-3
Nombor lesen untuk penyediaan perkhidmatan telekomunikasi nilai tambah melalui Internet: YuB2-20120028. Sijil kelayakan untuk penyediaan maklumat mengenai produk perubatan melalui Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Laman Web Yaozhi: Yaozhi.com | Berita Yaozhi | Dewan Kuliah Yaozhi | Yaozhi Media | Data Yaozhi | Kelayakan Syarikat | Hubungi Kami
Hak Cipta © 2009-2026 YAOZH.COM. Semua hak terpelihara. Nombor Pendaftaran Kementerian Perindustrian dan Teknologi Maklumat: ICP10200070-3
Masa siaran: 23 Jan-2026